L’Arciconfraternita del SS. Sacramento fu istituita dal vescovo Giannozio Pandolfini (1484-1519) con il compito di tenere vivo il culto dell’ Eucarestia nella Cattedrale della città, di occuparsi delle solennità del Giovedì e del Venerdì Santo, della festività del Corpus Domini e di tenere accese le lampade ad olio del Tabernacolo sull’ altare.
I Confratelli non dovevano superare il numero di venti e dovevano appartenere ad un alto ceto sociale.
Fin da subito la Confraternita ottenne dal papa Leone X le Indulgenze del SS. Sacramento, concesse alla omonima Confraternita residente a San Lorenzo in Damaso di Roma.
Il 22 aprile del 1550 ricevette il titolo di Arciconfraternita, concesso dal papa Giulio III.
Alla Confraternita fu concessa una cappella nella vecchia sacrestia della Cattedrale e fu steso uno statuto che ne regolava la conformazione, la gestione delle donazioni per la sua decorazione, la sepoltura dei confratelli e delle consorelle e, non ultima, quella dei canonici.